En la novela, Ricardo Reis regresa a su ciudad natal, Lisboa, después de pasar varios años trabajando como médico en Brasil. Reis realiza el viaje al enterarse de la muerte de Pessoa. Al llegar a Lisboa decide abandonar la medicina y se instala en un hotel, donde pasa los días leyendo los periódicos y caminando por las calles de la ciudad.

Reis lee sobre los eventos que desencadenan la Guerra Civil Española y presencia la llegada de grupos de inmigrantes españoles en busca de refugio en Lisboa. Sin embargo, Reis nunca expresa sentimientos por el conflicto y no parece entender completamente el significado de la lucha.

Reis también inicia un amorío con una de las mucamas del hotel, pero incluso en sus relaciones más íntimas, es alienado continua y voluntariamente de la sociedad. El médico también tiene encuentros con el espíritu de Fernando Pessoa y las conversaciones entre ambos revelan los detalles más íntimos del personaje. Asimismo, Reis parece perder su concepción de la vida y la muerte y la diferencia entre ambas.